دانشگاه رازی

  چکیده    مقدمه و هدف: دیابت نوع ? (T2D) یکی از مهم‌ترین اختلالات متابولیک است که می‌تواند با ایجاد عوارض متعدد، از جمله رتینوپاتی دیابتی (DR)، همراه باشد. با توجه به نقش اساسی حفظ هموستاز پروتئین‌ها در عملکرد طبیعی سلول و ارتباط اختلالات مربوط به تاخوردگی، تجمع، تخریب و گردش پروتئین‌ها با فرایندهای بیماری‌زا، بررسی ژن‌های مرتبط با متابولیسم پروتئین می‌تواند به شناسایی سازوکارهای مولکولی مشترک میان T2D و DR کمک کند. هدف از این مطالعه، شناسایی و تحلیل ژن‌های مرتبط با متابولیسم پروتئین و بررسی شبکه‌های مولکولی و تنظیمی آن‌ها در T2D و DR بود. روش کار: در این مطالعه، داده‌های بیان ژن مربوط به دو مجموعه داده GSE25724 و GSE228900 از پایگاه Gene Expression Omnibus (GEO) مورد بررسی قرار گرفتند. پس از تحلیل بیان تفاضلی ژن‌ها، ژن‌های مرتبط با متابولیسم پروتئین شناسایی و ژن‌های مشترک میان این مجموعه ژنی و ژن‌های بیان‌شده به‌صورت تفاضلی استخراج شدند. در ادامه، برای بررسی برهم‌کنش‌های پروتئین–پروتئین (PPI) و شناسایی ژن‌های محوری، از پایگاه STRING و نرم‌افزار Cytoscape و افزونه CytoHubba استفاده شد. همچنین، شبکه‌های تنظیمی شامل فاکتورهای رونویسی (TFs)، miRNAها و lncRNAها مورد بررسی قرار گرفتند. در نهایت، تحلیل غنی‌سازی عملکردی Gene Ontology (GO) و مسیرهای KEGG برای تفسیر نقش زیستی ژن‌های شناسایی‌شده انجام شد. یافته‌ها: در مجموعه داده GSE25724 مربوط به T2D، در مجموع 3248 ژن با بیان تفاضلی شناسایی شد که شامل 1041 ژن با افزایش بیان و 2207 ژن با کاهش بیان بود. از میان ژن‌های مرتبط با متابولیسم پروتئین، 203 ژن با این مجموعه مشترک بودند که 38 ژن افزایش بیان و 165 ژن کاهش بیان داشتند. در مجموعه داده GSE228900 مربوط به DR نیز 2621 ژن با بیان تفاضلی شناسایی شد که شامل 1066 ژن افزایش‌یافته و 1555 ژن کاهش‌یافته بود. از میان ژن‌های مرتبط با متابولیسم پروتئین، 122 ژن مشترک شناسایی شد که 53 ژن افزایش بیان و 69 ژن کاهش بیان داشتند. تحلیل شبکه PPI و بررسی توپولوژیک شبکه‌ها با استفاده از 12 الگوریتم CytoHubba منجر به شناسایی 10 ژن محوری در T2D و 11 ژن محوری در DR شد. در شبکه T2D، ژن‌هایی از جمله CUL1، CUL3، SKP1 و RBX1 که در کمپلکس‌های لیگاز E3 یوبیکوئیتین نقش دارند، از ژن‌های محوری بودند. همچنین PTEN وEGFR در میان ژن‌های مهم شبکه قرار گرفتند. در DR، ژن‌های مرتبط با سیستم پروتئازوم از جملهPSMA4، PSMD1، PSMD6، PSMD14 و PSME3 برجسته بودند. تحلیل شبکه‌های تنظیمی نیز مجموعه‌ای از TFها، miRNAها و lncRNAهای بالقوه موثر بر ژن‌های محوری را شناسایی کرد. نتایج تحلیل GO و KEGG نیز بر ارتباط ژن‌های شناسایی‌شده با فرایندهای مربوط به هموستاز پروتئین، سیستم یوبیکوئیتین–پروتئازوم، تاخوردگی و تخریب پروتئین و پاسخ‌های سلولی به استرس تاکید داشتند. نتیجه‌گیری: یافته‌های این مطالعه نشان می‌دهد که اختلال در هموستاز پروتئین و مسیرهای مرتبط با یوبیکوئیتین و پروتئازوم می‌تواند یکی از محورهای مولکولی مشترک در T2D و DR باشد. اگرچه الگوهای شبکه‌ای در دیابت نوع ? و رتینوپاتی دیابتی کاملاً یکسان نیستند، وجود ژن‌های محوری و تنظیم‌کننده‌های مشترک و همچنین غنی‌شدن مسیرهای مرتبط با پروتئوستاز، نقش احتمالی این فرایندها را در پاتوفیزیولوژی این اختلالات مطرح می‌کند. با این حال، از آنجا که نتایج این مطالعه بر پایه تحلیل‌های بیوانفورماتیکی و شبکه‌ای به‌دست آمده‌اند، تایید عملکردی و بالینی ژن‌های شناسایی‌شده برای تعیین نقش دقیق آن‌ها و ارزیابی قابلیت استفاده از آن‌ها به‌عنوان نشانگر زیستی یا اهداف درمانی ضروری است.    کلیدواژه‌ها: : دیابت نوع ?، رتینوپاتی دیابتی، متابولیسم پروتئین، هموستاز پروتئین، پروتئوستاز، یوبیکوئیتین–پروتئازوم، شبکه PPI، ژن‌های کلیدی