دانشگاه رازی

  چکیدهمقدمه: بازبرنامه‌ریزی متابولیسم لیپید یکی از ویژگی‌های مهم سرطان سینه است، اما تفاوت‌های آن در زیرگروه‌های مولکولی و شبکه‌های تنظیمی آن به‌طور کامل مشخص نشده است. این مطالعه با هدف شناسایی ژن‌های کلیدی و شبکه‌های تنظیمی مرتبط با متابولیسم لیپید و ارزیابی الگوهای ژنی مرتبط با بقا در زیرگروه‌های مختلف سرطان سینه انجام شد. روش‌ها: ابتدا با استفاده از پایگاه‌ها و منابع تخصصی مرتبط با متابولیسم لیپید، یک فهرست ژنی جامع مرتبط با متابولیسم لیپید تهیه شد. سپس داده‌های بیان ژن از رده‌های سلولی سرطان سینه شامل Luminal A، Luminal B، HER2+ و TNBC و رده سلولی نرمال دریافت و به‌صورت جفتی مقایسه شدند. ژن‌های با بیان متفاوت و ژن‌های مشترک میان مقایسه‌ها شناسایی و بر اساس فهرست ژنی مرتبط با متابولیسم لیپید انتخاب شدند. ژن‌های منتخب برای تحلیل‌های عملکردی و شبکه‌ای مورد استفاده قرار گرفتند. شبکه‌های پروتئین–پروتئین (PPI) و شبکه‌های تنظیمی شامل فاکتورهای رونویسی، miRNA و lncRNA ساخته و تحلیل شدند و گره‌های مرکزی و ژن‌هایی که در تمام یا اکثر رده های سلولی حضور داشتند شناسایی شدند. بر اساس نتایج تحلیل‌های شبکه‌ای، مجموعه‌ای از ژن‌های منتخب برای ارزیابی پیش‌آگهی تعیین شد. عملکرد ترکیب‌های مختلف این ژن‌ها با استفاده از داده‌های بیان و بالینی بیماران سرطان سینه و بر اساس بقای کلی (OS) و بقای بدون متاستاز دوردست (DMFS) ارزیابی شد. یافته‌ها: تحلیل‌های یکپارچه بیان ژن و شبکه‌ای، یک مجموعه ? ژنی شامل PPARA، SREBF1، PLPP2، LPIN1، PLPP3، GPAM، ESR1، PPARGC1A و PLD2 را به‌عنوان هسته ژنی مرتبط با متابولیسم لیپید شناسایی کرد. تحلیل شبکه‌های PPI، TF، miRNA و lncRNA ارتباط این ژن‌ها با گره‌های مرکزی و مجموعه‌ای از تنظیم‌کننده‌های بالقوه را نشان داد و یک شبکه تنظیمی چندلایه را آشکار کرد. تحلیل غنی‌سازی عملکردی نیز غنی‌شدن معنی‌دار ژن‌های مشترک را در مسیرهای اصلی متابولیسم لیپید، از جمله متابولیسم گلیسروفسفولیپیدها، گلیسرولیپیدها، فسفولیپیدها و اسفنگولیپیدها نشان داد. در تحلیل بقا، از میان 255 ترکیب ممکن از مجموعه هشت‌ژنی، مجموعه چهارژنی SREBF1، PLPP2، PLPP3 و PPARGC1A بهترین عملکرد مشترک را برای OS و DMFS نشان داد. افزایش امتیاز این مجموعه با افزایش خطر مرگ (HR = 2.06; Cox P = 0.0097; log-rank P = 0.0082) و متاستاز دوردست (HR = 2.09; Cox P = 0.0057; log-rank P = 0.0047) همراه بود، در حالی‌که افزایش تعداد ژن‌ها لزوماً موجب بهبود عملکرد پیش‌آگهی نشد. نتیجه‌گیری: این مطالعه یک هسته ژنی و شبکه تنظیمی چندلایه مرتبط با متابولیسم لیپید را در زیرگروه‌های مختلف سرطان سینه شناسایی کرد. نتایج نشان می‌دهند که تعامل میان ژن‌های متابولیک و تنظیم‌کننده‌های رونویسی و پسارونویسی می‌تواند در بازبرنامه‌ریزی متابولیسم لیپید نقش داشته باشد. همچنین، شناسایی یک مجموعه چهار ژنی با ارتباط معنی‌دار با OS و DMFS، ظرفیت الگوهای ترکیبی بیان ژن را به‌عنوان نشانگر پیش‌آگهی در سرطان سینه نشان می‌دهد. اعتبارسنجی این یافته‌ها در مجموعه‌های مستقل و مطالعات عملکردی ضروری است. کلیدواژه‌ها: