دانشگاه رازی

پدیده توتومریسم یکی از مفاهیم بنیادی در شیمی آلی و داروسازی است که تاثیر قابل‌توجهی بر پایداری، فعالیت زیستی و رفتار فارماکولوژیک داروها دارد. این پدیده می ‌تواند ویژگی ‌های فارماکوکینتیکی و فارماکودینامیکی مانند جذب، متابولیسم، سمیت و عبور از سد خونی–مغزی را تغییر دهد. از سوی دیگر، آنزیم‌ های سیتوکروم P450 به‌ عنوان سامانه ‌های اصلی در متابولیسم داروها، نقش مهمی در اکسیداسیون و دگرگونی ساختاری ترکیبات دارویی ایفا می‌ کنند. در این پژوهش، رفتار توتومری و ویژگی ‌های ساختاری دو ترکیب دارویی گوانابنز و گوانوکسابنز با استفاده از روش‌ های شیمی محاسباتی مورد بررسی قرار گرفت. هدف از این مطالعه، درک پایداری نسبی، تمایل تعادلی و تاثیر محیط‌ های مختلف بر تعادل توتومری این ترکیبات بود. در ابتدا، ساختارهای ممکن از توتومرهای گوانابنز و گوانوکسابنز به ‌صورت نظری طراحی و بهینه‌ سازی شدند. سپس محاسبات نظریه تابعی چگالی (DFT) در سطحB3LYP/6-31G*   به‌ منظور تعیین ساختارهای با حداقل انرژی و محاسبه ی پارامترهای ترمودینامیکی، از جمله انرژی آزاد گیبس و ممان دوقطبی، انجام گرفت. در مرحله ی بعد، داکینگ مولکولی ترکیب گوانابنز و مسیر اکسیداسیون آن مورد بررسی قرار گرفت. نتایج محاسبات کوانتومی نشان داد که از میان چهار توتومر گوانابنز، ساختارG4   بیشترین قطبیت و آب‌ دوستی را دارد، در حالی‌کهG1   با کمترین مقدار ممان دوقطبی، بیشترین خاصیت آب‌گریزی و در نتیجه پایداری ترمودینامیکی بالاتری در محیط‌ های زیستی نشان می ‌دهد. تحلیل تعادل بین توتومرها بیانگر آن است که اگرچهG4   از نظر نسبی پایدارتر است، اماG1   در شرایط زیستی پایدارترین ساختار به شمار می ‌آید. در مطالعات داکینگ مولکولی، توتومر G3 قوی ‌ترین برهم‌کنش را با گیرنده ی آدرنرژیک آلفا-? نشان داد و به ‌عنوان فعال ‌ترین ساختار از نظر اتصال دارویی شناخته شد. این نتایج دیدگاه روشنی از رفتار ساختاری و عملکردی توتومرهای گوانابنز در محیط‌ های مختلف ارائه می ‌دهد. همچنین، محاسبات انجام‌ شده برای مشتق اکسیمی گوانابنز یعنی گوانوکسابنز نشان داد که توتومر GO1 پایدارترین ساختار در میان سایر توتومرها ست، به‌ جز در محیط خلا که در آنGO3trans   بیشترین پایداری را دارد. از نظر قطبیت،GO2   با ممان دوقطبی5/09   دبای در محیط آبی بیشترین آب‌دوستی را نشان داد، در حالی‌کهGO1   با ممان3/20   دبای آب‌ گریزترین توتومر بود. علاوه بر این، بررسی مسیرهای واکنش نشان داد که در فرآیند اکسیداسیون گوانابنز، مسیر N-اکسیداسیون مستقیم همراه با جابه‌جایی پروتون محتمل ‌ترین مکانیسم در مقایسه با مسیر برداشت هیدروژن است. در مجموع، یافته ‌های این پژوهش نشان می ‌دهد که توتومریسم و ویژگی ‌های الکترونی مرتبط با آن نقش تعیین‌کننده ‌ای در پایداری، قطبیت و رفتار زیستی گوانابنز و گوانوکسابنز دارند و می ‌توانند در طراحی بهینه ی مشتقات جدید این داروها مورد استفاده قرار گیرند.